Nature综述目前脑转移瘤的治疗方 - 乳腺囊肿

TUhjnbcbe - 2021/1/6 0:57:00

北京治疗白癜风哪里医院专业 http://pf.39.net/bdfyy/xwdt/
《NatureReview.ClinicalOncology》杂志年2月20日刊载美国ClevelandClinic的SuhJH,KotechaR,ChaoST等撰写的综述《目前脑转移瘤管理方法。Currentapproachestothemanagementofbrainmetastases.》(doi:10./s---3.）。脑转移瘤是一种非常常见的癌症表现形式，由于其与不良的临床结果有着一致的联系，因此历来被认为是一种单一的疾病实体。幸运的是，我们对脑转移瘤的生物学和分子基础的理解有了很大的进步，产生了更精细的预后模型（moresophisticatedprognosticmodels）和多种与患者相关和疾病特异性治疗模式（disease-specifictreatmentparadigms）。此外，治疗设备已从全脑放射治疗和外科手术扩展到包括立体定向放射外科、靶向治疗和免疫治疗，这些治疗通常是序贯使用（sequentially）或联合使用。神经影像学的进展为在早期癌症诊断时准确筛查颅内病变、在治疗期间精确定位、以及通过合并功能成像帮助鉴别治疗效果和疾病进展提供了新的的契机。考虑到脑转移瘤患者可采用的众多治疗选择，强烈建议采用多学科方法来个体化治疗每个患者，以努力提高治疗比（thetherapeuticratio）。考虑到目前在脑转移瘤患者可采用的最佳序贯治疗方案（theoptimalsequencingoftheavailable）和扩大治疗方案（expandingtreatmentoptions）方面仍然存有的争议（theongoingcontroversies），开展临床试验（enrolmentinclinicaltrials）对增进我们对这一复杂和常见疾病的了解至关重要。在这篇综述中，我们描述了诊断的关键特征，风险分层和在治疗和管理脑转移瘤患者的现代范式（modernparadigms），并提供了对未来研究方向的推测。要点●许多与患者相关和与疾病相关的预后标准已经将分子谱纳入分类模式，在诊断脑转移瘤后对患者的预后评估时应予以考虑。●脑转移瘤的基因组分析已经获得了关于潜在可操作的基因组改变的重要信息，这些改变可能在原发性肿瘤或颅外转移瘤中检测不到。●不断发展的放射治疗技术，如海马保护性全脑放射治疗(WBRT)，减轻了治疗后神经认知功能下降的风险。●立体定向放射外科(SRS)治疗是目前治疗局限性或多发性脑转移瘤的主要方法，当其与某些免疫治疗药物或靶向治疗相结合可能产生协同效应。●对于接受脑转移瘤切除术的患者，术后的立体定向放射外科（SRS）治疗是全脑放疗（WBRT）的替代方案，可以降低神经认知功能下降的风险；然而，术前立体定向放射外科（SRS）治疗可能更有利于降低放射性坏死和软脑膜病变的风险。

●针对非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者的靶向治疗和免疫治疗的发展，极大地改变了脑转移瘤患者的治疗。

全身系统性化疗由于缺乏对血脑屏障(BBB)的穿透性和存在外排泵(effluxpumps),传统的细胞*性药物在脑转移瘤管理方面的作用有限。血肿瘤屏障也对系统化疗给药的分布构成了挑战，尽管脑转移瘤患者中这种结构经常受到损害。在对(人-BR-Her2和小鼠4T1-BR5)两种不同的脑转移性乳腺癌临床前模型的例脑转移瘤的分析中，在89%的病灶中检测到血肿瘤屏障通透性的部分受损；然而，对于大多数有通透性的转移瘤，药物浓度仅在相对小的亚群(10%)中达到细胞*性水平。传统上，一旦所有的手术和放疗选择用尽，有难治性疾病的患者大多数会使用化疗。几项探索系统性药物在脑转移瘤患者中应用的试验，包括常用的化疗药物如顺铂和培美曲塞、顺铂和长春瑞滨（vinorelbine）、紫杉醇和顺铂、培美曲塞和顺铂，以及替莫唑胺，都未能显示出令人印象深刻的反应率。靶向治疗对各种癌症，特别是非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和黑色素瘤的分子驱动因素的识别，导致了几种新的治疗方法的出现。具体来说,小分子和/或抗体能够选择性地抑制各种异常激活的信号通路，并给非小细胞肺癌患者(如EGFR突变或ALK易位),乳腺癌(Her2阳性疾病患者)和黑色素瘤(BRAFVE突变疾病患者)的生存亚组带来显著的生存改善。由于认识到脑转移瘤仍然是在管理这些恶性肿瘤方面的重大的挑战，相比前几代的靶向治疗,对发展能有更好的血脑屏障（BBB）穿透率的新的靶向药物一直在投入相当大的努力。传统上,脑转移瘤患者形成这些恶性肿瘤比那些没有转移瘤的有更糟糕的结果。然而，关于新型药物的研究的一个主要局限性仍然在于，缺乏可用的关于特别是对脑转移瘤患者的系统性药物疗效的III期随机试验数据。非小细胞肺癌的脑转移瘤最常见的非小细胞肺癌中的激活突变是大约30%这种疾病的患者确定患有的KRAS的功能获得性突变（gain-of-functionmutations）。到目前为止，还没有临床批准可以采用的直接针对KRAS的突变形式的靶向治疗。对NSCLC患者进行靶向治疗取得的最令人鼓舞的成果已在EGFR突变和ALK重排疾病的患者中报道。表皮生长因子受体（EGFR）突变在15-35%的原发性NSCLC中检测到的EGFR突变的激活，在亚裔患者中发现的比例高于其他族裔的患者。EGFR突变型NSCLC患者发生脑转移瘤的可能性较高，但与EGFR野生型疾病脑转移瘤患者相比，预后也更好。初步报告支持第一代EGFR抑制剂(吉非替尼gefitinib和厄洛替尼erlotinib)在小型研究系列的患者中的疗效。在接受吉非替尼治疗的41例重要的（measurabke）脑转移瘤患者中，10%的患者出现部分反应，17%的患者出现稳定的疾病，在这个重度预处理（heavilypre-treated）的人群中，反应的中位持续时间为13.5个月(27例患者之前接受过化疗，18例之前接受过WBRT治疗)。其他几项研究证实，与过去的对照组（historicalcontrols）相比，反应率、无进展生存率（PFS）和总体生存(OS)持续时间有所改善。使用第一代EGFR抑制剂的高剂量脉冲疗法与标准疗法相比，其疗效显著提高。一些试验也评估了放疗与EGFR抑制剂的结合。在一项包括40例非小细胞肺癌脑转移瘤患者的II期研究中，观察到厄洛替尼（erlotinib）+WBRT的总有效率(ORR)为86%。本研究发现，EGFR突变型疾病患者的中位总体生存期（OS）为19.1个月，而EGFR野生型疾病患者的中位OS为9.3个月。然而，一项包括80例患者的II期随机试验未能显示，与安慰剂加同步WBRT治疗相比，在WBRT中添加厄洛替尼有任何益处。同样，在非选择性的例患者中，将替莫唑胺或厄洛替尼添加到WBRT或SRS治疗中并没有观察到临床疗效。一些第二代和第三代抑制剂，如阿法替尼（afatinib）和奥希替尼（osimertinib），被设计用于另外针对EGFRTM突变，这是对第一代EGFR抑制剂的最常见的耐药机制。奥希替尼（Osimertinib）是第三代TKI（酪氨酸激酶抑制剂），由于其在NSCLC患者中对TM突变的有效性而备受