第七届乳腺病羊城论坛是一场中西医结合的综合型论坛，力图推动中西结合防治乳腺疾病的水平。会上，众多知名专家将围绕名医经验传承研究、乳腺癌中西医诊疗新进展、乳腺疾病护理等专题进行研讨。恰逢第七届乳腺病羊城论坛召开之际，医院陈前*教授针对乳腺癌领域中的前沿进展以及羊城论坛对广大临床医生的深远意义等话题进行详细讲解。
专家简介
陈前*教授
医学博士，主任医师，博士研医院乳腺科大科主任广州中医药大学中医外科学学术带头人
中华中医药学会乳腺病分会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会主任委员
广东省基层医药学会中西医结合乳腺病专委会主任委员
广东省保健协会乳腺保健分会主任委员
广东省医学会外科分会乳腺学组副组长
广东省“杰出青年医学人才”
《广州中医药大学学报》、《中国癌症防治杂志》、《新中医》编委，《GlandSurgery》杂志审稿专家
问题一
激素受体阳性（HR+）乳腺癌是所有乳腺癌中最常见的亚型[1]，内分泌治疗（ET）是其非常有效的方法，但是部分患者仍然避免不了内分泌耐药[2]，您作为乳腺癌领域的知名专家，能否请您谈谈目前内分泌耐药的现状？
HR+乳腺癌这一亚型占据所有乳腺癌的60%-75%[1]，ET是这类患者非常有效的治疗方式，但确实随着内分泌治疗的应用，部分患者会出现内分泌耐药（25%~30%）[2]。通常内分泌耐药可分为原发内分泌耐药和继发性内分泌耐药[3]。在谈及原发性内分泌内分泌耐药和继发性内分泌耐药前，我们首先要明确一个定义——相对于内分泌耐药病人，就一定有内分泌敏感病人，“内分泌敏感”是指“初治IV期未经内分泌治疗，或早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗停药后1年以上出现疾病复发转移”[3]。因此除内分泌敏感病人外，剩余人群即为内分泌耐药人群，《ESO-ESMOABC2共识指南》[4]首次明确了内分泌耐药定义，将其划分为原发内分泌耐药和继发性内分泌耐药。“原发内分泌耐药”是指在接受辅助性ET的前两年出现复发，或者接受一线ET的前6个月内且未中断ET而出现疾病进展[4]。因此，除内分泌敏感和原发内分泌耐药人群外，其他人群则属于“继发性（获得性）内分泌耐药（辅助内分泌治疗2年后至治疗结束后1年内出现疾病复发，或转移性乳腺癌内分泌治疗≥6个月出现疾病进展）”[4]。
鉴于继发性内分泌耐药与原发内分泌耐药概念的cut-off值由人为时间定义，众多专家对其在临床实践中的指导意义仍有所争议，一部分专家认为在临床实践需谨慎参考内分泌耐药定义，其用途更多是体现在临床研究中[4]，但另一部分专家认为内分泌耐药定义可以指导临床实践[4]。不过就目前不断涌现的循证医学证据表明，我个人认为它可以对临床实践有很好的参考价值，但面临挑战越来越多，尤其是CDK4/6抑制剂进入我们的临床实践之后，原发与继发内分泌耐药之间的界定重要性明显削弱。
问题二
正如您上述所说，内分泌耐药可分为原发内分泌耐药和继发性内分泌耐药[4]，那么这两种耐药类型机制是否有所不同？
正如上述提到的，内分泌耐药概念的cut-off值由人为时间定义，本身来讲这两类内分泌耐药类型并未表现出有截然的不同，但从机制上看似乎还是有差异。既往研究表明，与继发性内分泌耐药相比，原发内分泌耐药耐药机制更为复杂[5]。现阶段对导致继发性内分泌耐药的几个关键性通路的探索已较为明晰，如PI3K/AKT/mTOR信号通路，细胞周期调控通路（cyclinD1-CDK4/6）和表观遗传学调控等[6]，诸多循证医学证据表明，针对这些通路的靶向药物，如：CDK4/6抑制剂、泛PI3K抑制剂、HDAC抑制剂可以对继发性内分泌耐药有很好的逆转作用[6]。如果把继发性内分泌耐药比作“破镜重圆”的话，那么原发内分泌耐药由于机制过于复杂，就应是“碎镜重圆”，将它克服更为困难。但是，近年来的涌现出的循证医学数据提示我们，一些方法也是可以将原发内分泌耐药逆转的[6]。
问题三
相对于继发性耐药，原发内分泌耐药目前在治疗方面略有争议，能否请您谈谈现阶段针对原发内分泌耐药有哪些治疗手段？相较于其他治疗药物，阿贝西利的优势主要体现在哪些方面？
当《ESO-ESMOABC2共识指南》首次推出原发内分泌耐药和继发性内分泌耐药定义时，很多专家认为原发内分泌耐药后续的治疗方案应停用内分泌治疗，切换化疗[4]，不过近几年随着内分泌治疗联合靶向治疗的证据不断涌现，这一观点似乎发生了改变。但目前针对原发内分泌耐药的临床研究仍比较有限，既往BOLERO-2研究[7]、BOLERO-6研究[8]和PEARL研究（研究入组人群不完全是原发内分泌耐药）[9]等临床研究探讨内分泌治疗联合靶向治疗在内分泌耐药人群中的疗效，其中部分临床研究证据提示原发内分泌耐药患者使用内分泌治疗联合靶向治疗是可行的[7,10,11]。还有，如在MONARCH-2研究[10]亚组分析中，CDK4/6抑制剂阿贝西利联合氟维司群用于原发内分泌耐药患者取得了较好的疗效[（阿贝西利组与安慰剂组的mOS为38.7个月vs.31.5个月，HR（95%CI）=0.（0.-1.）][10]，除阿贝西利外，泛PI3K抑制剂/mTOR抑制剂联合内分泌治疗也可用于原发内分泌耐药[3]。不过，需要说明的是化疗对于HR+晚期乳腺癌原发内分泌耐药患者仍然也是一个很重要的选择，尤其是对于存在内脏危象的人群[3]。
因此，对于原发内分泌耐药，我想可以分两种情况来处理：一、迫切需要缓解疾病，如内脏危象或有症状的内脏转移严重影响患者生活质量者，可优先考虑化疗，而且是联合化疗[3]。二、除以上情况外，内分泌治疗联合阿贝西利、mTOR抑制剂、或泛PI3K抑制剂均可在临床实践中去讨论使用[3]。但实际上，内脏危象在HR+,HER2-乳腺癌患者中比较少见（10%~15%）[12]，所以对于原发内分泌耐药患者，内分泌治疗加靶向治疗不断成为临床实践中考虑推荐使用的“新宠”。
问题四
截止目前，根据CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗领域探索中，仅阿贝西利在相关临床研究中看到了获益[13-16]，那么阿贝西利之所以能够取得阳性结果的背后的原因是什么呢？这与其对原发内分泌耐药有效[10,11]是否有所关联？
目前CDK4/6抑制剂在辅助治疗领域所开展的研究众多，但取得阳性结果的临床研究却仅有monarchE研究一项[13-16]。有关为何其它款CDK4/6抑制剂未能取得阳性结果，仅阿贝西利取得阳性结果的原因可谓是众说纷纭。目前专家给出的解释主要分为以下几点：一是不同研究纳入标准不同，高危患者和中危患者所占比例不同，可能是导致研究结果有所差异的因素之一。二是在研究进行过程中患者的依从性，若脱落率过高，也是导致研究失败的因素之一。三是药物作用机制不同，阿贝西利对CDK4有更强的靶向性[17]。四是随访时间，同样也是影响研究结果的因素之一。截止目前，虽然有诸多猜测，但是造成仅有阿贝西利在辅助治疗阶段取得阳性结果的原因目前仍没有达成共识性意见[16]。总之，胜者为王，无论是研究设计、药物机制还是等等其他因素，临床医生最终看重的仍是研究数据结果。
至于，阿贝西利在辅助阶段的成功与其能克服原发内分泌耐药是否有所关联，我想monarchE研究阳性结果不仅是他能够克服原发内分泌耐药的原因之一，同样也是克服继发性内分泌耐药的原因之一。仔细研读monarchE研究[16]数据可以发现，在队列1Ki-67≥20%亚组分析中，阿贝西利+内分泌治疗与安慰剂+内分泌治疗2年IDFS率的绝对差异为5.2%[中位随访19个月，HR（95%CI）=0.64（0.48-0.87）；p=0.]；两组间3年IDFS率的绝对差异高达7.1%[中位随访27个月，HR（95%CI）=0.63（0.49-0.80）；P=0.][16]，以上数据表明随着时间的推移，阿贝西利不仅能够克服2年疾病复发（原发内分泌耐药），并能克服2年以上更长时间复发（继发内分泌耐药）[16]。对比MONARCH-2研究和PALOMA-3研究结果可发现，阿贝西利取得的客观缓解率（ORR）是哌柏西利的近两倍[可测量病灶内分泌耐药患者：阿贝西利的ORR为48.1%[（95%CI42.6-53.6）[18]；哌柏西利的ORR为25%（95%CI19.6-30.2）[19]]，这也侧面反映出，阿贝西利不仅能够克服原发内分泌耐药，同时存在克服继发性内分泌耐药的可能。
问题五
近年来，虽然随着肿瘤分子生物学研究的进展，乳腺癌的临床诊疗理念逐渐趋向精准化，但研究学者们也从未停止探寻脚步。年5月27日，第七届乳腺病羊城论坛也将如约而至。您作为此次大会的执行主席，能否分享一下会中将围绕哪些学术内容进行探讨与讲解？此次大会对乳腺癌临床实践将有着怎样的深远意义？
第七届羊城论坛是依托中华中医药学会、广东省中医药学会、广东省基层医药学会、广东省保健协会主办，中华中医药学会乳腺病分会、广东省中医药学会乳腺病专业委员会、广东省基层医药学会中西医结合乳腺病专业委员会、广东省保健协会乳腺保健分会、医院乳腺大科所承办的中西医结合乳腺病全国性论坛。论坛的宗旨是“来自临床，回归临床”。因此，会上我们将主要解决临床医生在临床实践中非常