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PARP抑制剂：合成致死的明星药物
合成致死机制是肿瘤的阿喀琉斯之踵
合成致死是肿瘤靶向治疗的新选择。合成致死指存在两个基因，当其中一个基因突变或不能发挥作用时，细胞仍能存活，但当两个基因同时突变或不能表达时，会导致细胞死亡。大部分肿瘤的发生都伴随着基因突变，通过寻找突变基因的合成致死基因，并抑制其表达，可以达到靶向致死肿瘤细胞的效果，而对正常细胞不产生严重影响。
PARP抑制剂是目前最成功的实现合成致死原理的肿瘤靶向药。单链断裂（SSB）和双链断裂（DSB）是DNA损伤中最严重的损伤。SSB的修复主要由PARP（poly-ADPribosepolymerase，多聚ADP核糖聚合酶）介导，DSB的修复有非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HRR）两种形式，BRCA1/2是介导HRR的重要因子。SSB和DSB的两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行，其中的一种修复过程障碍时，另一种机制可以代偿。
当细胞内PARP被抑制时会引起其内部大量SSBs不能及时修复而堆积，未被修复的SSBs会引发到达此处的复制叉的崩解并由此产生大量的DSBs，这些有着很强细胞*性的DSBs在正常细胞内可以通过由BRCA1及BRCA2等因子共同参与介导的HRR进行及时准确地修复；而在BRCA1/2缺陷性细胞内，由于没有了HRR这一重要途径，DSBs无法修复，或者最多由容易出错的NHEJ修复，细胞死亡的概率大大增加。此外研究者还发现，PARP抑制剂对PARP还有诱捕作用（PARPtrapping），PARP抑制剂与PARP竞争性结合后，会导致与受损DNA结合的PARP困在DNA上无法脱离，同时直接造成其他DNA修复蛋白无法结合，最终导致DNA断裂无法修复，甚至从单链断裂变成双链断裂，导致细胞死亡。
因此，PARP和BRCA是合成致死的关系，对于BRCA1/2突变性肿瘤患者来说，由于只有其肿瘤细胞带有BRCA1/2的两个等位基因的共同突变，DNA双链断裂的同源重组路径失效；而其他正常体细胞都还保留了另外一个可发挥正常功能的野生型等位基因，同源重组修复仍可发挥作用；根据合成致死原理，PARP抑制剂可以选择性地杀伤肿瘤细胞而对正常体细胞不产生影响。
HRR基因突变出现在多种肿瘤中，PARP抑制剂有成为广谱抗癌药的潜力。理论上，针对HRR缺陷的患者，均可以通过PARP抑制剂阻断单链修复途径，利用合成致死原理杀伤肿瘤细胞。HRR基因突变在多种肿瘤患者中出现，其中卵巢癌、胃癌、乳腺癌等患者中最为常见，在美国卵巢浆液性囊腺癌患者中，存在同源重组基因突变的比例超过20%，在胃癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、肺癌、肝癌等多各癌种患者中都有一定比例的突变率，因此，PARP抑制剂在多各癌种中都有可能发挥作用。
乘风破浪会有时，PARP抑制剂涅槃重生
上市之路坎坷，PARP抑制剂成功实现商业化。合成致死概念自年提出以来，逐步成为肿瘤治疗的热门研究方向之一，年，PARP抑制剂与BRCA基因突变的“合成致死”效应被证实后，针对PARP抑制剂靶向治疗BRCA突变的肿瘤的研究涌现；但在年，被寄予厚望的赛诺菲Iniparib治疗三阴乳腺癌的III期临床试验失败，奥拉帕利针对复发性卵巢癌维持治疗的II期临床中期数据显示其在总生存期上也无明显优势，严重打击了PARP抑制剂的研发热情，多个药企暂停PARP抑制剂的研究。后来发现Iniparib失败的主要原因是其抑制PARP的作用并不明显，并不是真正的PARP抑制剂，PARP抑制剂希望重燃。奥拉帕利II期结果不佳的原因可能是入组患者人群较为广泛，通过对亚组的分析，阿斯利康继续推进针对BRCA突变患者亚组的III期研究。最终，年PARP抑制剂“死而复生”，阿斯利康的奥拉帕利获FDA批准用于BRCA突变卵巢癌三线及以上治疗，成为全球首个按合成致死理念设计并获批的PARP抑制剂。此后多个PARP抑制剂获批上市，PARP抑制剂已成为乳腺癌、卵巢癌等疾病药物研发的热门方向，与其他疗法联合上也很有前景，是多个国内药企的热门研究领域。
目前FDA批准上市的PARP抑制剂共有4个，包括奥拉帕利（Olaparib）、鲁卡帕利（Rucatinib）、尼拉帕利（Niraparib）和他拉唑帕利（Talazoparib）。主要适应症有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等，针对前列腺癌、胃癌、肺癌的临床研究也在进行中。
卵巢癌全程管理用药，积极开拓其他适应症
PARP抑制剂开启卵巢癌治疗新时代
卵巢癌治疗后容易复发，临床上一般以延长患者生存时间为目标，PARP抑制剂获批之前，卵巢癌的维持治疗一直没有很好的解决方案，传统的卵巢癌治疗为化疗-复发-化疗-再复发-再化疗-耐药的不断复发、反复治疗的模式，随着复发次数的增加，复发间期越来越短，化疗药物有效性逐渐下降，最终耐药而导致死亡。PARP抑制剂的获批，为卵巢癌的维持治疗提供了全新的选择，可以显著延长复发间隔时间，提高患者生存质量。
从后线到一线，PARP抑制剂对BRCA突变的卵巢癌维持治疗效果显著。年奥拉帕利获FDA批准用于伴有BRCA突变的晚期卵巢癌患者三线或三线以上化疗后的治疗，年进一步扩大卵巢癌适应症，晋升BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗。作为首个基于合成致死原理获批的PARP靶向药，奥拉帕利对BRCA突变的卵巢癌效果显著，针对接受过一线铂类化疗后部分或完全缓解的BRCA突变晚期卵巢患者，SOLO-1试验结果显示，奥拉帕利相比安慰剂可以显著延长患者的中位PFS，经中位41个月随访后，安慰剂组中位PFS为13.8个月，奥拉帕利组3年PFS达到60%（安慰剂组27%），未达到中位PFS，预计可能是51个月，中位PFS延长达3年左右，复发风险降低70%（HR=0.3,95%CI0.23-0.41;p0.）。
从BRCA突变到非BRCA突变，PARP抑制剂卵巢癌适应症进一步拓展。DNA双链断裂的同源重组修复通路除BRCA外，也受到RAD51、PALB2等其他多个基因调控，这些基因发生突变也有可能导致同源重组缺陷（HRD），因此PARP抑制剂对HRD阳性的患者均可能有效。年尼拉帕利凭借NOVA研究成为首个获FDA批准用于所有铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的PARP抑制剂，无需考虑BRCA突变状态；奥拉帕利针对无BRCA突变卵巢癌二线维持治疗的适应症也于同年获批。年尼拉帕利用于新诊断卵巢癌一线维持治疗的PRIMA研究也取得阳性结果。总体来说，卵巢癌患者PARP抑制剂的敏感性BRCA突变人群HRD阳性人群其他人群。
1）尼拉帕利PRIMA研究：晚期卵巢癌患者的一线维持治疗（HRD人群：21.9月vs10.4月；整体人群：13.8月vs8.2月）；
2）尼拉帕利NOVA研究：铂敏感卵巢癌患者的二线及以上维持治疗（BRCA突变人群：21.0月vs5.5月；HRD人群：12.9月vs3.8月；无BRCA突变人群：9.3月vs3.9月）。
在临床指南中地位提升，PARP抑制剂已形成一线维持、复发维持、后线单药治疗的完整版图。回顾NCCN卵巢癌指南，PARP抑制剂的推荐适应症从最初的三线及以上单药治疗，晋升到一线化疗后的维持治疗，推荐级别也从2A推荐到I级推荐，在指南中的地位逐渐提升。PARP抑制剂已经覆盖卵巢癌一线维持、二线维持、复发治疗，奠定了在卵巢癌全程管理中的地位。
三阴乳腺癌、胰腺癌等难治性肿瘤相继获批，PARP抑制剂靶向前景广阔
PARP抑制剂在乳腺癌（包括三阴乳腺癌）取得良好疗效。年奥拉帕利获FDA批准用于BRCA突变、HER2阴性转移性乳腺癌（包括三阴乳腺癌），根据OlympiAD研究结果，与医师选择的化疗相比，奥拉帕利可以显著提升患者的无进展生存期（mPFS:7.0月vs4.2月），此后奥拉帕利针对早期HER2阴性乳腺癌新辅助治疗的II期GeparOLA研究和PETREMAC研究也取得阳性结果，从晚期到早期，奥拉帕利已实现乳腺癌治疗阶段的全覆盖。年另一款PARP抑制剂他拉唑帕利也获得FDA批准用于用于BRCA突变、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌。PARP抑制剂的获批，给乳腺癌尤其是三阴乳腺癌的靶向治疗带来了突破。
攻克“癌中之王”，奥拉帕利成为目前唯一一个胰腺癌靶向用药。胰腺癌是一种侵袭性疾病，病程进展快，易向胰周组织及周围脉管系统浸润，在过去几十年一直缺少有效的治疗方式。年12月30日，FDA批准奥拉帕利作为单药疗法，用于接受一线铂类化疗方案至少16周病情无进展、携带生殖系BRCA突变（gBRCA+）的转移性胰腺癌成人患者的一线维持治疗，成为首个胰腺癌靶向用药，大幅改善患者预后。相关POLO研究结果显示，奥拉帕利组患者中位PFS达到7.4个月，相比安慰剂组（3.8个月）延长近一倍，奥拉帕利使疾病进展和死亡风险降低了47%（HR0.53），12个月和24个月无进展生存率均显著高于安慰剂组（33.7%vs14.5%，22.1%vs9.6%）。
十余种适应症在探索中，有望成为下一个PD-1
PARP抑制剂治疗前列腺癌取得阳性结果。年ESMO大会上，奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）III期PROfound研究发布，在接受NHA治疗后疾病进展的携带BRCA1/2或ATM基因突变的mCRPC男性患者中，奥拉帕利与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要终点放射学无进展生存期（rPFS）显示统计学显著和有临床意义的改善（7.4月vs3.6月），疾病进展和死亡风险降低64%（HR0.34）,12个月和无进展生存率显著提升（28.1%vs9.4%）。
除前列腺癌外，目前还有超过10种适应症在探索中，PARP抑制剂有望成为下一个PD-1。一项奥拉帕利联合紫杉醇治疗胃癌的II期临床试验显示联合治疗比紫杉醇单药能显著提高患者总生存期，虽然随后进行的III期GOLD研究因未达到研究终点而宣告失败，但GOLD研究针对的是胃癌二线治疗，未考虑一线治疗中患者是否对铂类敏感，调整临床试验方案后，PARP抑制剂针对胃癌的研究仍在继续，目前奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利、他拉唑帕利、国内企业百济神州的Pamiparib等都在进行胃癌相关临床试验，其中Pamiparib针对一线含铂治疗有效晚期胃癌的维持治疗已经进入III期临床。此外，PARP抑制剂针对小细胞肺癌、非小细胞肺癌的研究也已进入III期临床，食管癌、结直肠癌、肾癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黑色素瘤、膀胱癌、白血病等适应症也在探索当中。PARP抑制剂有望成为像PD-1一样的多癌种抗肿瘤药。
45亿美元市场群雄逐鹿，国内企业恒瑞进度领先
全球市场规模有望超45亿美元，奥拉帕利一枝独秀
目前全球共有4个PARP抑制剂获批上市，奥拉帕利上市最早，获批适应症最多，销售额有望超10亿美元。不同PARP抑制剂临床设计和患者入组情况的不同，也缺乏头对头试验，难以直接比较相互之间疗效的差异，目前主流观点认为当前获批的PARP抑制剂中奥拉帕利安全性相对较好，疗效没有显著差异，我们认为各品种销售额主要取决于两点：1）适应症数量很重要，获批适应症覆盖人群的多少决定了市场空间；2）适应症获批时间很重要，先获批者更有机会迅速占领市场。
奥拉帕利年上市，目前已获批卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多个适应症，年销售额达6.47亿美元，年有望成为又一个销售额超过10亿美元的重磅药物。尼拉帕利因其率先获批非BRCA突变卵巢癌的二线维持治疗而在相应细分适应症占据主要市场份额。总体来看，年PARP抑制剂全球市场规模超过10亿美元。
考虑到PARP抑制剂整体上市时间较短，卵巢癌适应症仍有很大上升空间；乳腺癌和胰腺癌新近获批，给后续增长再添动力；前列腺癌III期取得阳性结果，胃癌、肺癌等大癌种也进行到III期临床，此外还有十余个适应症在探索当中，PARP抑制剂未来市场将得到极大的拓展。根据EvaluatePharma预测，仅考虑目前已获批的4个品种，到年全球PARP抑制剂市场规模将超过45亿美元。
除已上市品种外，海外还有多个PARP抑制剂在研。艾伯维的Veliparib（ABT-）针对卵巢癌、非小细胞肺癌、神经胶质肉瘤、三阴乳腺癌等适应症的临床试验已经进入到III期临床。
国内百亿市场竞争伊始，国内企业恒瑞医药进展最快
目前国内共获批两款PARP抑制剂，首先针对卵巢癌适应症，奥拉帕利经谈判纳入医保，有望快速放量。奥拉帕利用于复发性卵巢癌成年患者维持治疗的适应症年8月率先在国内获批，成为首个在国内上市的PARP抑制剂，并于年12月获批用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。年奥拉帕利通过谈判成功纳入医保，mg规格的医保支付标准为元，有望快速实现放量。尼拉帕利由再鼎医药年从TESARO公司手中收购其在中国内地、中国香港与中国澳门的权益，并于年在中国香港和澳门获批，年12月在内地获批上市。
未来将持续拓展适应症，仅考虑BRCA突变患者，国内市场规模有望超30亿元。PARP抑制剂用于乳腺癌和胰腺癌治疗的适应症已获得FDA批准，前列腺癌III期临床试验也取得阳性结果，未来有望陆续获批。我们针对卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌计算未来PARP抑制剂在国内的市场规模。根据下述各癌种流行病学数据，以奥拉帕利医保支付标准作为药品价格，仅考虑BRCA突变患者、目前疗效明确的适应症和新发患者，我们测算PARP抑制剂国内市场规模有望超过30亿元。如果再考虑非BRCA突变患者、其他适应症、存量患者、联合用药等，PARP抑制剂市场规模还有非常大的空间。
卵巢癌：我国年新发卵巢癌约5.21万例，70%以上患者诊断时为晚期，其中BRCA突变发生率为28.5%。
乳腺癌：我国年新发乳腺癌病例约27.24万例，临床分期III期及以上患者占比22%，5-10%的乳腺癌患者伴有BRCA突变。
胰腺癌：我国年新发胰腺癌约9.01万例，4-7%胰腺癌患者存在BRCA突变。
前列腺癌：我国年新发前列腺癌约6.03万例，局部晚期或广泛转移的患者占30%，其中BRCA或ATM突变约占9.68%。
考虑潜在适应症，PARP抑制剂国内市场规模超过亿元。上述测算仅包括BRCA突变、有明确临床结果的适应症，如果考虑HRR突变，根据NatureCommunications数据，美国人群中BRCA突变占HRR突变40%，按此估算国内市场，卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌市场规模在83亿元。包括胃癌、肺癌、食管癌在内的其他在研适应症市场规模在亿元以上，合计市场规模达亿元。此外，PARP抑制剂在存量患者中还有使用空间，再考虑非HRR突变人群，PARP抑制剂市场规模还有更大空间。
国内研发紧跟海外，恒瑞医药和百济神州进度领先。国内企业在PARP抑制剂研发上紧跟全球进展，除再鼎医药从TESARO引进的尼拉帕利年12月在国内获批外，百济神州、恒瑞医药、瑛派药业等国内企业也均有在研产品；其中恒瑞医药的氟唑帕利已经报产，进度最快，有望在年获批上市，预计报产适应症为BRCA1/2突变和铂类敏感的复发性卵巢癌二线及以上化疗后的治疗；百济神州的Pamiparib（BGB-）晚期胃癌一线维持治疗也都处于临床III期，为全球最快。
仿制药研发如火如荼，创新药仍有销售时间。目前国内共9家企业针对海外已上市PARP抑制剂开展仿制工作，全部为奥拉帕利仿制药，其中正大天晴、瑞阳制药、罗欣药业已获批临床。奥拉帕利国内同族专利“酞嗪酮衍生物”（专利号CN.1）将于年3月到期，创新药仍有4年以上的时间占领市场。
未来发展：联合用药前景可期，其他合成致死疗法继续拓展
联合用药有望不断突破适应症限制
与抗血管生成药联用，卵巢癌一线维持治疗不再局限BRCA突变患者。PARP抑制剂已经实现对非BRCA突变卵巢癌患者的二线维持治疗，但一线维持治疗还仅限于BRCA突变患者，与抗血管生成药联用，有望实现对非BRCA突变患者的一线维持治疗。PAOLA-1研究结果显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗，相比于贝伐珠单抗，还可显著提高无BRCA突变的HRD阳性患者的PFS（28.1月vs16.6月），适用人群从BRCA突变拓展至HRD阳性患者。该疗法在年1月13日已获得美国FDA优先审评资格。
与化疗联用，卵巢癌不再局限于维持治疗。VELIA研究评估了维利帕利（Veliparib）联合化疗作为一线治疗合并维利帕利作为一线维持治疗对此前未经治疗的III期或IV期卵巢癌患者的疗效，结果表明针对BRCA突变人群，相比于化疗，维利帕利组可显著延长患者无进展生存期（34.7月vs22月），在总体人群中也取得显著结果（mPFS：23.5月vs17.3月，HR：0.68，p0.）。维利帕利联合化疗有望使PARP抑制剂在卵巢癌中的使用不断提前，不在局限于化疗后的维持治疗，而是直接实现对未经治疗卵巢癌患者的一线治疗，同时也将应用人群拓展至无BRCA突变的其他患者。
与免疫疗法联用，打开更多适应症空间。研究发现，PARP抑制剂除造成DNA双链损伤导致肿瘤细胞死亡外，还可以通过靶向DNA损伤修复激活STING通路，增加PD-L1的表达，因此PARP联合PD-L1等免疫疗法可能具有相当的前景。除卵巢癌外，目前阿斯利康正在进行奥拉帕利联合其PD-L1单抗Imfinzi联用一线治疗不可切除的IV期膀胱癌和一线治疗转移性非小细胞肺癌的II期临床试验。恒瑞医药也在进行卡瑞利珠单抗联合氟唑帕利治疗前列腺癌的Ib期临床试验。未来PARP抑制剂与免疫疗法联用，有望进一步拓展适应症，扩大治疗人群。
PARP抑制剂耐药后的解决方案
PARP抑制剂主要通过抑制同源重组缺陷的肿瘤细胞中单链修复途径而造成肿瘤细胞死亡。临床前研究和临床研究中发现了多种肿瘤细胞可能存在的对PARP抑制剂的耐药机制，主要可以分为三大类。
（1）同源重组（HR）修复功能的恢复。最常见的是HR修复基因（BRCA1/2、PALB2、RAD51C/D等）的二次突变；如BRCA1基因启动子甲基化会沉默相关蛋白表达，去甲基化则会导致mRNA的再次表达，从而导致PARP耐药；再如53BP1与BRCA的拮抗作用决定了细胞是通过HR还是NHEJ修复DSB，在BRCA突变肿瘤细胞中，53BP1抑制HR，若53BP1与BRCA同时缺失，HR的抑制会得到缓解，从而导致PARP耐药。
（2）复制叉稳定，通常与减慢细胞周期结合。如在失去BRCA1/2保护下，复制叉受到MRE11介导的降解；MLL3/4蛋白的缺失会减少MRE11募集到停滞的复制叉处，可以保护复制叉不被降解，从而导致PARP耐药。
（3）其他可能的耐药机制。包括药物外排、PARP表达下调、PARP蛋白突变导致PARP抑制剂对其捕获能力下降等。
PARP抑制剂耐药后的治疗手段正在研发中。目前针对PARP抑制剂耐药的研究已经在开展，针对同源重组功能的修复，可以通过对HR的抑制，增强PARP抑制剂的作用，并有效缓解PARP抑制剂耐药的问题。目前进展较快的是Onxeo公司的在研候选药物AsiDNA（DNA修复抑制剂），AsiDNA是一种短的双链DNA片段（寡核苷酸），可以模拟肿瘤细胞DNA中的双链断裂，充当激动剂和诱饵，激活和吸引DNA修复酶，从而防止它们被募集到真正的损伤部位。目前该药已完成转移性黑色素瘤和实体瘤的I期临床试验，目前正在进行AsiDNA联合卡铂以及卡铂加紫杉醇治疗Ib/II期临床试验，联合PARP抑制剂的Ib期临床试验也在计划开展。
其他合成致死疗法
合成致死是目前抗肿瘤领域的热门方向，除PARP与BRCA外，细胞中还存在其他可能导致合成致死效应的基因对。如在DNA错配修复（MMR）系统缺陷的肿瘤细胞中，抑制DNA聚合酶β（DNApolβ）与mutS蛋白同系物2（MSH2）基因缺失也可互为合成致死；抑制DNA聚合酶γ（DNApolγ）与mutL同系物1（MLH1）基因缺失可导致合成致死，PTEN诱导的激酶l（PINK1）能与MSH2、MLH1或者MSH6基因缺失的肿瘤互为合成致死，因此PINK1可能是MMR缺陷型肿瘤的治疗靶点。在存在DNA修复缺陷的肿瘤患者中，利用合成致死原理可以增强对肿瘤的单药或联合用药治疗效果。
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（报告来源：中泰证券）
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